成都毕晓普癌症研究所（MBICR）天然产物药物发现小组（NPDD）近期发表了一项研究成果，突显了使用我们自主开发的新型药物筛选方法从天然化合物中开发下一代抗有丝分裂的癌症疗法的重要意义。该研究成果于2021年1月7日发表在知名专业期刊《Phytochemistry Letters》，题为“Purification, identification, and characterization of two benzophenanthridine alkaloids from Corydalis longicalcarata rhizomes with anti-mitotic and polyploidy-inducing activities”。

本课题在MBICR副所长张晶博士的指导下，由文章的第一作者李金花带领课题组成员完成，不仅代表了MBICR的发现肿瘤学组（DO）与NPDD组的跨学科团队协作，也代表了MBICR与安泰康赛生物科技有限公司（Anticancer Bioscience）的合作。本文作者们专注于解决与一类重要的抗癌化疗药物相关的主要难题。这类化疗药物被称为有丝分裂纺锤体毒素，它们直接靶向微管，进而影响有丝分裂纺锤体的功能。这些在临床上广泛应用的药物不仅作用于正在增殖的细胞，也会作用于没有分裂功能的神经元。这种由作用机制所导致的严重的神经系统毒性限制了这些药物的使用。因此，研发靶向于有丝分裂调控因子而非有丝分裂纺锤体微管的新型药物，已在抗癌药物开发领域引起了人们广泛的关注。

MBICR所长杨顿博士及其导师诺贝尔奖得主J. Michael Bishop院士在他们之前的研究经历中，发现失活染色体乘客蛋白（CPP）复合物是针对MYC癌蛋白过表达肿瘤的一种有效的合成致死靶向癌症疗法。张晶博士在此发现的基础之上，开发了一种机制指导的表型筛选方法，用于MYC癌症合成致死新型抗有丝分裂药物的鉴定。在预先了解CPP复合物在协调染色体分裂和胞质分裂中具备的多种功能之后，张晶博士的团队设计了一种试验来检测细胞在CPP复合物失活时的典型表型。具体而言，定义一个活性化合物的参数是指在药物处理24小时时有丝分裂指数的暂时升高，以及在药物处理48小时时的多倍体细胞积累，这两种表型分别提示了有丝分裂的停滞和胞质分裂的失败。由于这两种表型都是随着CPP复合物受到抑制之后而产生的，研发人员便可以排除那些仅能导致细胞长时间停滞于有丝分裂阶段的化合物，后者正是纺锤体毒素诱导的典型表型。张晶博士提到，“从理论上来说，这个筛选方法适用于鉴定出能在细胞分裂过程中失活CPP复合物或者是失活其上游或下游因子的任何化合物”。

李金花指出，从我们的筛选工作中鉴定出来的紫堇灵和乙酰紫堇灵这两个天然化合物，虽然已有文献报道过它们的存在，它们能从刻叶紫堇中提取分离出来，但是我们的研究发现了它们以前未知的抗有丝分裂活性。就像我们预期的一样，这两个化合物都模拟了CPP复合物失活的效果，而非直接干扰纺锤体微管。

MBICR所长杨顿博士总结到：“这项研究加强了正在形成的一项共识，就是利用新型生物学筛选方法去解锁已知天然化合物的新功能，是有必要的和有效的。张晶博士的团队所发现的这些化合物可以作为骨架结构，在其基础上进行修饰和优化，以开发成更有效且副作用更少的抗有丝分裂药物。我们有信心，朝这个方向的进一步探索，能使我们开发出更安全、更有效的突破性精准癌症疗法”。

除了前文提到的李金花，张晶博士和杨顿博士外，参与此课题的MBICR成员还有颜子琪、李红梅、石琼、Naganna Nimishetti博士和Thaddeus Allen博士。关于本课题的更多信息，请参阅https://doi.org/10.1016/j.phytol.2020.12.001

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安泰康赛生物科技（Anticancer Bioscience, ACB）是致力于将毕晓普癌症研究所的科学发现进行应用转化及商业化的国际化公司。ACB于2016年成立于中国成都，是建立在杨顿博士和他的诺贝尔奖得主导师迈克尔•毕晓普院士超过二十多年的研究合作基础之上。其创始团队是由探索合成致死精准癌症疗法的先驱和MYC生物学及细胞分裂等方面的专家组成。ACB已筹集超过2000万美元的资金，目前有近50名员工，分布在中国成都，印度海德拉巴，美国旧金山和英国圣安德鲁斯。